Transducción de la señal, pivote de la integración neurobiológica de la memoria: Una propuesta diferente a la tradicional hipótesis del sistema colinérgico / Signal transduction, pillar of the neurobiological integration of memory: An alternative view to the cholinergic hypothesis

Los procesos neurofisiológicos, bioquímicos y moleculares descritos en la integración de la memoria, más que estar relacionados con la actividad colinérgica involucran fundamentalmente a neurotransmisores como la serotonina y el glutamato, así como a diversos canales iónicos como los del calcio y los del potasio. De hecho, los receptores de estos neurotransmisores están ligados directamente con la activación de la potenciación a largo plazo (LTP), mecanismo que contribuye a la preservación de la memoria. De esta forma que la activación del receptor 5HT desencadena una señal de transducción que al influenciar bioquímicamente al núcleo produce diversos cambios presinápticos con los que se expulsa al magnesio del área postsináptica, despolarizando a la neurona y activando simultáneamente a los receptores N metilD Aspartato dependientes (NMDAR), contribuyendo en esta forma a perpetuar el mecanismo de LTP en sus distintas fases: LTP1 que depende de la activación de proteincinasas; LTP2 ligada con la traslación genética; y LTP3 relacionada con la transcripción. A este poderoso mecanismo de activación neuronal, se contrapone el fenómeno de depresión a largo plazo (LTD), que se inicia cuando la neurona pre sináptica activa al inhibidor 1 en el momento en que detecta una reducción en el influjo de calcio, promoviendo en esta forma la defosforilación de una proteincinasa tipo II calcio calmodulin dependiente, lo que detiene el desarrollo del proceso de autofosforilación y con ello, el mecanismo de LTP. No obstante lo difundido de la hipótesis colinérgica en la enfermedad de Alzheimer, la integración de la memoria depende fundamentalmente de la intervención de otros sistemas de neurotransmisión como lo son el serotonérgico y el glutamatérgico, los que no han sido debidamente considerados en el tratamiento de esta enfermedad; sin embargo más allá de estos sistemas, se encuentran los mecanismos de autofosforilación de distintas proteincinasas cuyo control, además de repercutir sobre la expresión genética, podría restituir algunos de los trastornos que afectan la función cognoscitiva.

Neurophysiological, biochemical and molecular processes described in the integration of memory are closely related with neurotransmitters such as glutamate and serotonin (5HT) and with the function of calcium and potassium ion channels more than with cholinergic activity. In fact, glutamate and 5 HT receptors are closely related with Long-Term Potentiation (LTP) processes, the mechanism by which memory is preserved throughout time. That is, the activation of the 5 HT4 receptor triggers a transduction signal that after influencing nuclear cell activity, provokes several presynaptic changes, which leads to the displacement of magnesium from the postsynaptic area depolarizing the neuron and leading to the activation of N methyl -D-aspartate receptors (NMDA). As a whole, this process contributes to the support and perpetuation of LTP, which consists of the following processes: LTP1 that depends on protein kinase activity; LTP2 linked to translation of genes; and LTP3 closely related to genes transcription. On the opposite side but in perfect balance, we find the mechanism of Long Term depression (LTD), which is triggered instead when the Ca++ flow decreases in the presynaptic neuron activating the inhibitor 1 enzyme that promotes the dephosphorylation of a calmodulin dependent protein kinase II and as a result, the inhibition of autophosphorylation and consequently of LTP too. Despite the widespread dissemination of the cholinergic hypothesis in Alzheimer's disease, memory build up rather than involving acetylcholine essentially depends on the participation of other neurotransmitters such as 5 HT and glutamate, which have not been adequately considered in the treatment of this disease. However, beyond neurotransmission, it is the cellular mechanism of autophosphorylation of several protein kinases, the process susceptible of being activated or controlled by the action of distinct substances. In such a case, it would be possible to exert some influence on gene expression improving perhaps, some of the physiopathological deficits that characterize memory disruption.

Calmodulin and calcium-release channels

Calmodulin (CaM) is a ubiquitous cytosolic protein that plays a critical role in regulating cellular functions by altering the activity of a large number of ion channels. There are many examples for CaM directly mediating the feedback effects of Ca2+ on Ca2+ channels. Recently the molecular mechanisms by which CaM interacts with voltage-gated Ca2+ channels, Ca2+-activated K+ channels and ryanodine receptors have been clarified. CaM plays an important role in regulating these ion channels through lobe-specific Ca2+ detection. CaM seems to behave as a channel subunit. It binds at low [Ca2+] and undergoes conformational changes upon binding of Ca2+, leading to an interaction with another part of the channel to regulate its gating. Here we focus on the mechanism by which CaM regulates the inositol 1,4,5-trisphosphate receptor (IP3R). Although the IP3R is inhibited by CaM and by other CaM-like proteins in the presence of Ca2+, we conclude that CaM does not act as the Ca2+ sensor for IP3R function. Furthermore we discuss a novel Ca2+-induced Ca2+-release mechanism found in A7r5 (embryonic rat aorta) and 16HBE14o- (human bronchial mucosa) cells for which CaM acts as a Ca2+ sensor.

Reaçäo acrossômica na exploraçäo de infertilidade masculina em fecundaçäo in vitro / Place of acrosomal reaction in the exploration of male infertility in in vitro fertilization

O acrossoma, vesícula de origem golgiana, tem um papel essencial no desenvolvimento da fecundaçäo, tanto in vivo com in vitro. Neste artigo estudaram diferentes métodos de induçäo da reaçäo cromossômica (RA). Os indutores como o líquido folicular, a progesterona e o cálcio iônico permitem a exploraçäo da dinâmica da RA e a análise dos espermatozóides aptos a realizar esta RA. Este trabalho mostra o interesse destas exploraçöes nos casos de infertilidade masculina em Reproduçäo Assistida.

Mecanismo de acción intracelular del neuromodulador melatonina: estado actual y perspectivas / Intracellular action mechanisms of the melatonin neuromodulator. Actual state and perspectives

La melatonina es una hormona que es secretada por la glándula pineal durante el periodo de oscuridad. A pesar de que se conocen sus efectos farmacológicos y fisiológicos, su mecanismo de acción no se conoce con exactitud. En este artículo se revisó la evidencia que apoya que la melatonina interacciona con la calmodulina. La unión de la melatonina a la calmodulina sugiere que la hormona modula la actividad celular por medio de su unión intracelular a esta proteína. El antagonismo de la melatonina por la calmodulina podría modular rítmicamente muchas funciones celulares. Los efectos de la melatonina sobre el citoesqueleto microtubular sugieren que a bajas concentraciones (10-9 M), los efectos de la hormona sobre el citoesqueleto son mediados por un antagonismo de Ca++- calmodulina. A concentraciones farmacológicas (10-5 M) ocurre una unión inespecífica a la tubulina que prevalece sobre el antagonismo a la calmodulina. Dado que la melatonina y la calmodulina son estructuras filogenéticamente bien conservadas, la interacción melatonina-calmodulina probablemente represente un mecanismo primario para la regulación y la sincronización de la fisiología celular

Caracterización parcial de la calmodulina de Plasmodium falciparum / Partial characterization of Plasmodium falciparum calmoduline

Se describe una alternativa para la purificación parcial de Calmodulina (CaM) a partir de Plasmodium falciparum, que de acuerdo con anticuerpos monoclanes altamente específicos contra CaM, permite separar por lo menos dos formas de la proteína, que aunque difieren en sus pesos moleculares (12.600 y entre 36.000 y 50.000 dalton), son capaces de estimular a la ATPasa de calcio del eritrocito por separado. La forma de menor peso molecular, que es la mejor representada, a diferencia de la CaM purificada de otras fuentes muestra un comportamiento electroforético independiente de la presencia de calcio: lo que conjuntamente con evidencias experimentales que sugieren una disminución en la carga negativa total a pH neutral y en la hidrofobicidad en su estado asociado al calcio, permite plantear la posibilidad de una modificación estructural de la CaM de Plasmodium falciparum, que de todas maneras no interfiere con su función como activador de la ATPasa de calcio. Los estudios cinéticos en presencia de dos inhibidores específicos de CaM (Calmidazolium (CdZ) y W-7) confirman la identidad de la proteína purificada del parásito como CaM y por otro lado revelan que aparentemente la CaM de Plasmodium falciparum es inhibible en menor grado que la CaM de eritrocito en su función estimuladora de la ATPasa de calcio del eritrocito, lo que hace pensar en una mayor afinidad de la proteína del parásito por ésta enzima o en modificación de la zona regulatoria a la que se unen los inhibidores. Se plantea la posibilidad de que la CaM de Plasmodium falciparum no constituya un blanco ideal para el desarrollo de agentes quimioterapeúticos sintéticos contra la malaria, así como de que los inhibidores de CaM, Calmidazolium (CdZ) y W-7, no sean útiles como drogas para tratar la enfermedad